Les molécules du CMH-I se trouvent sur toutes les cellules de l’organisme, mis à part les globules rouges. Elles servent majoritairement à la présentation des antigènes endogènes, c’est à dire des antigènes intracellulaires cytoplasmiques.

Prenons le cas d’une cellule qui a été infectée par un virus. Les protéines virales servant à la réplication du virus se trouvent dans le cytoplasme de la cellule et des petits morceaux (peptides) de ces protéines peuvent être présentés par le CMH-I après avoir été «coupés» par une structure appelée le protéasome. L’interaction du CMH-I et du peptide avec le récepteur d’une cellule T permet à la cellule infectée d’être "reconnue" par un lymphocyte T cytotoxique spécifique et mène à sa destruction par celui-ci.

Par un mécanisme parallèle, d’autres molécules virales sont reconnues directement par des récepteurs situés dans le cytoplasme des cellules. Cette reconnaissance permet de transcrire un certains nombres de gènes qui mènent à une dégradation accrue des protéines intracellulaires (par le protéasome) et donc une présentation par le CMH-I plus performante.

Ceci peut être considéré comme une "activation" de la cellule, mais ce mécanisme n’est pas limité aux macrophages.

Un autre mécanisme plus spécifique aux macrophages est également possible. Les molécules du CMH-I peuvent aussi présenter des antigènes exogènes, c’est à dire extracellulaires, et qui ont été endocytés (absorbés) par la cellule.

Si l’on reprend le cas de la cellule infectée par un virus, celle-ci ayant été détruite. Des débris de cette cellule et donc du virus peuvent être endocytés par un macrophage. Par un mécanisme appelé la présentation croisée (ou cross-presentation en anglais), les peptides viraux pourront être présentés par les molécules de CMH-I sans que le macrophage soit infecté par le virus. Sur le site de l’infection, le macrophage est activé par d’autres signaux externes (cytokines autre autres) qui mènent à une augmentation de l’expression des molécules de CMH-I (et également de CMH-II !!). Il y aura donc plus de molécules de CMH-I à la surface de la cellule et donc plus de peptides viraux qui pourront être présentés.

Ce mécanisme est normalement restreint aux cellules présentatrices d’antigène comme le macrophage, mais surtout la cellule dendritique.